每毫升千億級效價！覆蓋率可高達90%，看噬菌體產(chǎn)業(yè)化引領者諾安百特是如何專業(yè)做噬菌體的

來源：騰氏水產(chǎn)商務網(wǎng) 時間：2023-08-30 14:35:35 查看：

細菌是生物的主要類群之一，在水產(chǎn)養(yǎng)殖中，人們經(jīng)常會利用一些細菌對水質(zhì)進行調(diào)控，例如乳酸菌、EM菌等，但也有一些細菌被水產(chǎn)養(yǎng)殖從業(yè)者深惡痛絕，例如副溶血弧菌、愛德華氏菌、假單胞菌等，它們會引起水產(chǎn)養(yǎng)殖動物發(fā)病，甚至讓養(yǎng)殖戶顆粒無收。

最早，水產(chǎn)養(yǎng)殖動物出現(xiàn)細菌性疾病的時候，人們會選擇抗生素進行治療。后來發(fā)現(xiàn)，使用抗生素不僅會有藥物殘留，而且還會使細菌產(chǎn)生耐藥性。2020年我國養(yǎng)殖業(yè)“禁抗令”實施后，“替抗”就成為破局之路。

青島諾安百特生物技術有限公司（下稱“諾安百特”）從2017年成立之初就致力于噬菌體的研發(fā)，2020年國家提出減抗限抗之后，諾安百特得以搭乘“東風”一躍而起。

在國內(nèi)噬菌體研究還是一片荒漠之時，諾安百特是如何發(fā)現(xiàn)這片藍海？又是如何鎖定噬菌體賽道并在此專業(yè)深耕的？筆者約訪了諾安百特的首席科學家任慧英與總工程師于力，向他們了解諾安百特是如何專業(yè)做噬菌體的。

噬菌體裂解率達90%，每毫升千億級效價

當代水產(chǎn)：據(jù)了解您從事噬菌體研發(fā)領域已有二十余年，能否簡單介紹下您的個人經(jīng)歷？

任慧英：2000年之前，我給動物養(yǎng)殖場進行技術服務，開展細菌病的診斷，分離了大量的細菌做藥敏實驗，在這個過程中我就發(fā)現(xiàn)細菌有很強的耐藥性，有時候用十幾種藥物做藥敏實驗，都篩選不出一個有用的，從那時候起就決定做耐藥菌的防治研究。

我本科就讀于山東大學微生物學專業(yè)，對噬菌體有了初步的了解，后來在中國農(nóng)大讀碩士和博士的時候，學的是預防獸醫(yī)學專業(yè)，熟悉病毒操作的技術和方法以及動物疾病常用的防控手段。

噬菌體是細菌的病毒，常規(guī)的病毒研究思路和方法都適用于噬菌體研究。噬菌體利用細菌進行增殖，其結(jié)局就是細菌被噬菌體所裂解，而且這種感染和裂解細菌的機制不受細菌耐藥性的限制。在2000年左右我就產(chǎn)生了利用噬菌體進行動物細菌病防控的想法。2004年之后我?guī)У难芯可龅拇T士論文，都是關于噬菌體的研究。

當代水產(chǎn)：您是怎樣的機緣巧合下進入諾安百特擔任首席科學家？您主要負責哪些方面的工作呢？

任慧英：2016年之前，我一直在做噬菌體的相關研究。包括噬菌體的分離鑒定，噬菌體的生物學特性，噬菌體的全基因組分析，噬菌體和細菌的相互作用等。另外我還到養(yǎng)殖場開展了大量噬菌體的現(xiàn)場消毒、噬菌體防治細菌病的實驗，做的工作算是比較全面的，同時發(fā)表了許多文章，在國內(nèi)噬菌體的研究領域起到了一定的引領和指導作用。

2017年我和潘總一起成立了諾安百特公司，我在諾安百特負責公司的研發(fā)工作。

當代水產(chǎn)：近年來水產(chǎn)養(yǎng)殖也在提倡減抗替抗，噬菌體在其中發(fā)揮了怎樣的作用，能否簡單為我們介紹下噬菌體的作用機理？

任慧英：噬菌體是細菌的天敵，是細菌的寄生物，它是通過與特定的細菌結(jié)合，在細菌體內(nèi)進行增殖，最終使細菌裂解釋放出更多噬菌體。大腸桿菌的噬菌體，只識別大腸桿菌，在大腸桿菌內(nèi)進行增殖，最終使大腸桿菌裂解，所以它的殺菌是具有特異性的。

我們說養(yǎng)蝦要調(diào)水，如果能夠把水體里的病原菌控制好，養(yǎng)蝦的成功率也會大大提升。水體里面有許多的致病菌，如果達到一定的水平蝦就容易感染疾病。早期干預將致病菌控制在較低的水平，致病菌就很難引起水產(chǎn)動物的發(fā)病。

噬菌體在增殖的過程中，雖然面臨的是耐藥菌，但是噬菌體殺菌不受細菌耐藥性的限制，同時噬菌體和藥物配合使用，還可以降低藥物的使用量。噬菌體長期在養(yǎng)殖塘口使用，水體里分離出來的細菌耐藥性也會降低，因此噬菌體在控制耐藥菌的過程中，也發(fā)揮了十分積極的作用。

大部分的藥物是可以和噬菌體一起使用的，噬菌體在pH值4~11的范圍內(nèi)都是可以穩(wěn)定存活的。但水體的消毒劑，氧化的藥物會對噬菌體產(chǎn)生影響，不能一起使用。

當代水產(chǎn)：目前諾安百特在噬菌體領域取得了哪些成就？為此研發(fā)團隊做了哪些努力？

任慧英：我們針對水產(chǎn)的噬菌體產(chǎn)品，每毫升可以達到千億級的噬菌體效價。另外噬菌體通過雞尾酒的配方，我們的產(chǎn)品可以裂解我們到各地采樣并分離出的細菌的90%。

諾安百特的研發(fā)，從臨床分離大量的噬菌體株的基礎工作開始，從這里面分離出優(yōu)質(zhì)的噬菌體，去研究噬菌體的穩(wěn)定性、基因組特征、發(fā)酵工藝、加工工藝等，讓噬菌體有更好的穩(wěn)定性，有更好的效價和更好的裂解范圍，同時，也能夠保證內(nèi)毒素控制在一個較低的水平。

建立菌毒株庫，進行全國弧菌收集計劃

當代水產(chǎn)：據(jù)了解，諾安百特正在進行全國弧菌收集，目前已經(jīng)收集了多少個地區(qū)的菌株？能否和我們分享下調(diào)研進展？

任慧英：我們建立了一個龐大的菌毒株庫，有3萬多株病原菌株，我們的噬菌體庫有1萬株噬菌體。從南到北，例如廣東、海南、廣西、浙江、江蘇、福建、河北、山東等東南沿海的省份，這些地區(qū)我們都有進行大量采樣，并分離出細菌菌株。

通過建立龐大的菌株庫，保存來自于各地的分離株，我們才能很好的進行產(chǎn)品研發(fā)。對于不同地區(qū)的菌株覆蓋范圍是怎樣的，對于不同季節(jié)的菌株覆蓋范圍又是如何的，菌株庫對我們研發(fā)產(chǎn)品具有很大的指導作用，另外我們建立的噬菌體庫，可以在這里面研制針對不同地區(qū)的噬菌體產(chǎn)品。

前期我們針對的主要是南美白對蝦的弧菌感染，比如說副溶血弧菌、溶藻弧菌、哈維氏弧菌這三大類，但水產(chǎn)里的蝦病可能不僅僅是這三種引起的，還有比如說蝦的玻璃苗問題，可能是更多種類的病原菌引起的，我們也在針對其他的病原菌研發(fā)相應的噬菌體。

當代水產(chǎn)：在噬菌體的研發(fā)過程中有遇到哪些困難？是如何克服的呢？

任慧英：諾安百特是國內(nèi)最大的噬菌體研發(fā)公司，我們做噬菌體基本是沒有成功的先例可尋的，不管是菌毒株庫的建立，產(chǎn)品研發(fā)、升級，還是加工工藝，全是靠自己摸索。

很多失敗的時候，都是要靠自己發(fā)現(xiàn)問題，解決問題，克服困難，我們也會和借鑒病毒學和噬菌體學研究的先進經(jīng)驗，與同行進行交流，更好地推動諾安百特的噬菌體研發(fā)工作。

當代水產(chǎn)：研究團隊的人員配備是如何的呢？接下來如何規(guī)劃研發(fā)方向和重點？

任慧英：我的很多研究生都是在青島農(nóng)大和諾安百特的合作培養(yǎng)下來完成碩士論文的，公司成立的第一號員工就是我?guī)У难芯可?。公司剛成立時，國內(nèi)從事噬菌體研究的人才是很少的，大部分都是我們自己培養(yǎng)出來的。

現(xiàn)在諾安百特研究院從?？频讲┦垦芯可娜瞬哦加?，我們要讓專業(yè)的人做專業(yè)的事，所以研究院的分工也是十分明確的，最基礎的工作有專門的人去做，設計實驗、指導實驗、開展試驗、收集、分析實驗數(shù)據(jù)，都有不同的分工。

下一步我們在水產(chǎn)領域，除了要有弧菌的產(chǎn)品，我們還要推出針對其他特種動物細菌性疾病的產(chǎn)品，例如：多寶魚、牛蛙、甲魚等，噬菌體的研發(fā)工藝我們也在不斷摸索，希望能夠研制出更耐儲藏，貨架期更長的噬菌體產(chǎn)品。我們還在不斷去收集大量的臨床分離株，來驗證產(chǎn)品的裂解效果，希望推出裂解范圍更廣的產(chǎn)品。

當代水產(chǎn)：噬菌體未來在水產(chǎn)行業(yè)中的應用還有哪些創(chuàng)新的研發(fā)方向？

任慧英：我們現(xiàn)在做的工藝新劑型，希望將來專門針對水產(chǎn)產(chǎn)品，因為水產(chǎn)產(chǎn)品，水體是很大的一個影響，我們會推出一個專門針對水體的噬菌體產(chǎn)品。除了蝦之外，其他的水產(chǎn)動物，如的甲魚、蛙類、多寶魚等的致病菌，我們也在收集，包括嗜水氣單胞菌、弗氏檸檬酸桿菌、愛德華氏菌等，我們也在積累相應的噬菌體，下一步我們會推出相應的產(chǎn)品。

水產(chǎn)養(yǎng)殖細菌性流行病較為突出，噬菌體是替抗藥物的途徑之一

當代水產(chǎn)：能給我們簡單介紹下您的個人經(jīng)歷嗎？是如何與諾安百特結(jié)緣的呢？現(xiàn)在在負責哪些方面的工作？

于力：我和諾安百特董事長10年前就認識，他在中牧股份當副總經(jīng)理，我原來是中國農(nóng)業(yè)科學院哈爾濱獸醫(yī)研究所大動物病研究室的主任，10年前我們和中牧有合作，就這樣認識了潘總。

前年在泰州開了生物醫(yī)藥大會，大會設置了一個動物生物治療專場，我?guī)兔υO計和邀請了專家，，受邀的生物治療專家之一就來自青島諾安百特。他們做噬菌體是國內(nèi)頂尖的，是龍頭企業(yè)。在替抗產(chǎn)品方面，噬菌體是一個重要方向，諾安百特無論在噬菌體研究上、還是噬菌體產(chǎn)品產(chǎn)業(yè)開發(fā)方面，都是龍頭企業(yè)。

去年退休之后，我就入職了青島諾安百特生物，現(xiàn)在是總工程師兼任副總經(jīng)理，分管3個部分的工作：一是諾安百特與青島農(nóng)大合建的實驗室，主要是利用青島農(nóng)大的科學技術研究條件，資金和人才招聘方面是我們負責，主要做一些產(chǎn)品研發(fā)的基礎性工作；二是分管產(chǎn)品研究中心，對產(chǎn)品進行改進、升級、維護和開發(fā)新配方；三是診斷技術服務中心，主要是為客戶提供病原檢測和臨床診斷技術服務，也為產(chǎn)品改進提供基礎性實驗數(shù)據(jù)。

當代水產(chǎn)：您在流行病學鄰域深耕多年，能為我們介紹下水產(chǎn)養(yǎng)殖的流行病嗎？您認為之后流行病的發(fā)展趨勢是怎樣的？

于力：水產(chǎn)養(yǎng)殖與陸地動物養(yǎng)殖的疾病防控有很多相似的地方，大同小異，病原微生物也是主要有三大類，病毒、細菌和寄生蟲。從疫病防控的角度看，水產(chǎn)養(yǎng)殖最大的問題是疫苗很少或沒有疫苗，因此水產(chǎn)養(yǎng)殖與畜禽養(yǎng)殖相比的差距就比較大。

魚的養(yǎng)殖是有疫苗的，但比較有限，疫苗效力有時也不夠理想，施用途徑也是個問題；蝦和貝類等無脊椎動物是沒有疫苗的，疫病防控也面臨更多的問題。畜禽傳染病的防控是預防為主、主要是依靠疫苗，水產(chǎn)動物魚類的疫苗品種有限、貝類和蝦類沒有疫苗，所以水產(chǎn)動物養(yǎng)殖面臨很大的挑戰(zhàn)，很有特殊性，治療就更加重要。

流行病方面，近年來細菌病問題比較突出，主要是細菌耐藥性的問題比較嚴重，導致抗生素效果大打折扣，且抗生素會有殘留。2020年國家頒布法規(guī)，限制抗生素的使用，肉蛋奶中不能含有抗生素，肉食動物要求有休藥期。

因此，“替抗”就成為突出、迫切的問題，限制抗生素使用以后，抗細菌就面臨著很大的挑戰(zhàn)：一是限抗之后需要替抗的產(chǎn)品；二是大多數(shù)致病菌具有多重耐藥性；三是抗生素對人和動物都有危害，會導致腸胃功能紊亂、尤其是長期使用，有些動物對抗生素高度敏感，使用之后會產(chǎn)生嚴重的不良反應、甚至導致死亡。

替抗產(chǎn)品的研發(fā)是國家農(nóng)業(yè)部提倡的，也是水產(chǎn)養(yǎng)殖中的熱點問題。諾安百特實際上在做替抗藥物，替抗藥物開發(fā)的有效途徑之一就是研究噬菌體。諾安2017年建立時，已經(jīng)開始了噬菌體的研發(fā)，產(chǎn)品也已經(jīng)進入了市場，在2020年提倡替抗之后，諾安百特就碰上了機遇，不少上市公司都過來和我們洽談合作。

當代水產(chǎn)：近年來，因為抗生素的濫用，導致細菌產(chǎn)生耐藥性，生物治療相較于抗生素有哪些區(qū)別？在生物治療方面做了哪些工作？

于力：我們剛談到抗生素的害處和應用當中的問題，一個是耐藥性，還有就是2020年限抗令?？股卦跈C體內(nèi)的作用，會導致胃腸功能紊亂甚至死亡。我們諾安百特開發(fā)生物藥，是完全回避了抗生素的缺點，沒有明顯的副作用，而且沒有殘留。

我們開發(fā)的生物藥都是天然藥物，從動物、植物和微生物中尋找最為有效的治療成分，對動物疫病進行預防和治療，我們叫生物預防和生物治療。我們是發(fā)病的時候治療、不發(fā)病的時候預防，沒有毒副作用、沒有殘留，這就是生物藥的特點和優(yōu)勢。

我們立足于開發(fā)生物藥，包括抗病毒生物藥和抗細菌生物藥。抗細菌生物藥，主打產(chǎn)品還是噬菌體，我們也在開發(fā)別的東西作為新的補充?？共《旧锼?，也是我們的重點。

諾安細菌管家服務，不斷升級改進產(chǎn)品

當代水產(chǎn)：據(jù)了解，諾安百特會為客戶提供細菌管家服務，能否為我們詳細介紹下？

于力：我們的細菌管家服務是一個系統(tǒng)，客戶會將他們發(fā)病的魚、蝦、牛蛙等樣品寄給我們，或者用我們送給的采樣套裝現(xiàn)場采集病料，收到樣品之后診斷服務中心會進行檢測和診斷、分離鑒定病原菌以及抗生素藥敏試驗和噬菌體敏感性試驗。發(fā)現(xiàn)有當前噬菌體產(chǎn)品不能覆蓋的細菌，我們就馬上篩選新的噬菌體。我們不斷檢測細菌耐藥性、對哪些抗生素敏感，及時向用戶提供信息，在用我們噬菌體產(chǎn)品的同時也可配合使用敏感的抗生素。

對客戶的管家服務是免費的，他們寄過來的樣品我們都會付郵費。他們出現(xiàn)新的病害之后，我們提供更新的噬菌體治療產(chǎn)品，我們的最低要求是具有70%以上的裂解率，諾安現(xiàn)有的一些噬菌體產(chǎn)品具有95%以上的覆蓋率。

對于大客戶，我們可以定制產(chǎn)品，通過采樣調(diào)查，確認他塘口的菌株類型等，針對他塘口的流行菌株來篩選對應的噬菌體，為他定制產(chǎn)品。我們也會有一個全國調(diào)研，對不同地區(qū)的一個流行病菌，我們會篩選新的噬菌體，及時更新配方。噬菌體治療我們還是用雞尾酒療法，我們每年都會定期更新產(chǎn)品。

當代水產(chǎn)：現(xiàn)階段對蝦養(yǎng)殖高致病性弧菌肆虐，排塘率高，您能否談下您的看法？

于力：水產(chǎn)養(yǎng)殖和陸地動物有很多不一樣的地方，水產(chǎn)養(yǎng)殖動物的應激比陸地動物嚴重，陸地動物有圈舍可以躲藏，水產(chǎn)養(yǎng)殖動物生活在水里，水溫變化是沒辦法躲的。今年早春天氣變化反復，水產(chǎn)動物應激較為嚴重。

應激能導致很多傳染病的發(fā)生和流行，有些細菌都是條件致病菌，例如弧菌，當環(huán)境突然變化、蝦體應激的時候，就會導致蝦體的抵抗力下降，病菌就容易入侵，導致病害發(fā)生。病害多發(fā)就會導致養(yǎng)殖成本的提升，且今年無論魚還是蝦，整體行情較為低迷，在成本提升、效益下降的情況下，水生生物今年養(yǎng)殖面臨很大的挑戰(zhàn)。

當代水產(chǎn)：針對高致病性弧菌您有哪些具體的防控方案？

于力：弧菌防控我們主打的產(chǎn)品還是噬菌體，我們是不斷在維護噬菌體的有效性監(jiān)測，流行病的致病菌株不斷在變化，最近半年溶藻弧菌的檢出率在不斷上升，溶藻弧菌的毒力也在不斷增強，我們就在噬菌體產(chǎn)品里緊急加進了可以殺滅溶藻弧菌的成分。

流行病原不斷變化，致病菌在不斷變化，甚至致病菌的毒力也在不斷變化，我們噬菌體也要跟著變化，才能維持產(chǎn)品的有效性，讓產(chǎn)品的覆蓋率更高，為客戶提供更好的服務。

當代水產(chǎn)：近年您比較關注哪幾個品種？目前是否進行相關的研究？除了這些品種，您認為還有哪些品種是值得關注和研究的？

于力：接下來我們的工作主要針對兩個方面，細菌板塊我們主要是篩選廣譜抗細菌功能的天然藥物藥物。用天然藥進行生物治療，能夠同時實現(xiàn)安全、高效、無殘留。噬菌體的裂菌效果是最好的，但他只能針對特定細菌，這種特異性是優(yōu)點同時也是缺點，我們下一步開發(fā)生物藥，就要補充噬菌體的這個短板，開發(fā)廣譜藥物配合使用。

蝦的細菌病當前是主要的，但除弧菌外也有其他的菌，種類比較廣泛，噬菌體不能夠覆蓋它，所以要配合藥物進行殺滅，整體提升蝦的細菌病防控水平。其他細菌的威脅雖然沒有弧菌大，但控制好之后，可以進一步提高對蝦養(yǎng)殖的生產(chǎn)水平，現(xiàn)在降本增效是主題，這對養(yǎng)殖戶也是一種幫助。